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30

2025

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09

危险!打工人能拒绝催化加氢吗?氢化反应影响因素细述,催化剂、氢气压、溶剂、温度、原料干净程度

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【概要描述】

危险!打工人能拒绝催化加氢吗?氢化反应影响因素细述,催化剂、氢气压、溶剂、温度、原料干净程度


特别说明:本文出处微信公众号“有机合成大菜籽”上发布的同标题的文章,这里声明我们对于原创的支持,引用的过程中原封不动,我们能深切体会和感受到那些在一线进行有机合成工作者的艰辛和付出,要知道大部分加氢反应耗时很长,加上有些前处理 和后处理 超过24小时的情况很多,最后才能出一组数据和结果的情况 。 康纳的合作客户和对象有近9年以上都是催化加氢,我们感同深受。


老朋友,不知道你有多久没做过催化加氢反应了?
如果刚做过,那你做的催化加氢是这样的 (图一)

氢气球,吃氢,压力小的催化加氢

 
还是这样的 (图二)

钢瓶氢气,压力和温度较高的催化加氢实验

 
亦或者是大工业模型 (图三)

我想在家实验室的老人,在做高压氢化的时候心里一定是保持着谨慎又恐惧的,特别是图二那种模式。比如投料的时候想着催化剂会不会着火?体系漏不漏气?反应釜里压力过大会不会把阀门顶的碎了裂了?等等。

后处理的时候则更加苟了,对于加热反应的,可能要降温一天,第二天才敢慢慢泄压!

过滤的时候眼睛紧紧盯着就怕滤饼活性炭层被抽干……

萌新们可能不理解,一脸疑惑的问“不就是还原反应嘛,注意不就行了,有必要这么“苟”;啰里啰嗦这么多干吗?”。

那我觉得你肯定是"Too 扬 Too Simple"

 
如图,便是某知名500强药企2018年的一起加氢反应釜事故,如果你初一看,庆幸人躲过去了,那么我建议你看第二次。

是不是有个人消失了?

泰兴市扬子医药化工有限公司“5.3”一般闪爆事故,加氢釜闪爆, 氢化车间

然后变成粉落了下来!图片

这样不知道你是不是存在一些敬畏之心了!

 

反正我是对加氢反应比较怕的,我虽然没有亲身经历过,但是我曾经差点经历过ZJ某知名药企的加氢爆炸事故(庆幸当时正好跟经理去其中一个子公司就技改方案开会),开会途中从经理的电话中,我隐约听到加氢车间好像半栋楼都没有了,然后我直接被撵回了另一个子公司,再也没机会去总公司看看了,有个数面之缘的同事再也没有见过,消息至今也在封锁。这也是为什么前一段时间,二老板找我做加氢反应的时候,我犹豫想拒绝的原因!很简单,怕!当然,最后还是做了。
因为在实验室还好,反应只要5公斤的压,最多泄气,没有爆炸的可能性。当然,做合成的人我建议你要弄明白压强之间的换算关系

 
如果觉得难记,最起码要知道以下这个关系
1MPa=10公斤=10 bar
在实验室,我个人感觉5Mpa以下的催化加氢反应都是勉强可以做的,但是一旦超过5MPa,就一定要谨慎了,反正我是拒绝的!
如果不做这种高压反应,安全起见,我建议氢气罐上的压力阀弄成我这样

高压反应氢气瓶上的单向阀

 
二级表头最高只能有16公斤的压,实测最多出气口压最高只有10公斤,对于小白研究生比较友好。

对化工行业来说,氢化反应很明显是避免不了使用的!氢化反应的两种主要类型——不饱和键(双键,硝基等)加氢,以及氢解(脱保护,比如Bn,Cbz等)在很多原料药中都可以看到。
 
影响氢化效率的因素很多,但主要的还是催化剂种类和用量氢气压强反应溶剂反应温度以及原料的干净程度
 

1、催化剂种类

催化剂种类很多,但是综合成本等因素,用的最多的催化剂主要有:钯碳,氢氧化钯碳,雷尼镍这三种。

其中雷尼镍活性最好,氢氧化钯碳次之,钯碳最弱。

钯碳和氢氧化钯碳想必不需要多说,大家应该都用过,没用过也都见过,这种东西是一个三组分的混合物,用碳的多孔去负载钯,然后用水去湿润这种混合物以避免在空气中钯催化氧气和碳反应着火。所以经常看到买到的钯碳会有标识:

10% Pd/C 55 wt% water

意思是1g该物质中,含有Pd金属 0.1g,水0.55g,剩下的就是活性炭

使用钯碳和氢氧化钯碳前,一般是把底物溶于溶剂中,先抽空换氮,然后把催化剂加进去,搅拌均匀,再抽空换氢,然后就放置反应了。

后处理直接过滤就好,抽滤时不要抽很干,及时加淋洗,一般不会着火。

雷尼镍是一种黑色固体,具有海绵状的多孔骨架结构,因为制作条件差异导致家族种类很多,一般有W1-W7共七种级别,活性依次增高,实验室中以W2型和W3型用的最多。通常保存在水中,一经干燥很快就会着火。

用雷尼镍的反应,如果对水不敏感,可以在氮气气氛下,用勺子把湿润的固体缓慢挑到反应装置中反应;如果对水敏感,通常是要在氮气气体气氛围下,用乙醇等溶剂把雷尼镍洗涤2-3次,然后氮气氛围下投料。无论选择哪种,都要注意惰性气体气氛这个字眼,因为雷尼镍和空气摩擦都会起火!

雷尼镍的在实验室的后处理和上面的两种催化剂不同,一般要淬灭后再抽滤,盖因为活性太高,抽滤过程可能就会着火,至于淬灭剂一般可以选择盐酸,但一定要缓慢滴加,反应过程很剧烈。

而且一旦选择了这种后处理,就对底物的官能团或保护基提出了要求,要耐酸!

当然在工厂条件可能会好些,因为工厂中反应釜和反应釜之间是通过管道相联系的,可以采用氮气压滤的流程,实验室没有这种条件。

以上催化剂的用量不会有当量之说,一般都是说用底物重量的百分之多少,最常用的区间是5%~15%,用到20%以上的工艺可能都不算太好。

至于抽滤得到催化剂,建议单独找个瓶子放入,然后加水浸没,最终一起处理;切忌千万不要直接丢垃圾桶!

2、氢气压强

毫无疑问,在催化加氢中,氢气压很重要,理论上氢气压越高越好,约高越能节省催化剂成本;

但氢气压和安全又是密切相关的,所以一个合适的压强往往是一个实验能不能进行下去的前提条件!

3、溶剂种类

选择溶剂的标准前面也说过,对原料溶解度越高越好,对产物溶解度越低越好!但这肯定是理想状态下的,大部分实现不了!
催化加氢常用的溶剂体系主要有水、醇的体系、醚体系,以及酯的体系。
最常用的还是醇(甲醇、乙醇、异丙醇)或醚(四氢呋喃、乙醚、甲叔醚、环戊烷甲醚等),这两种体系能比较好的发挥催化剂的能力。
但在实际工作中,溶剂的选择也和多种因素有关,除价格,以及后处理难易程度等外,溶剂和原料之间的匹配也很重要,比如对氮上苄基的氢解脱除,甲醇作溶剂,可能会产生N-烷基化的杂质,我们在公司2016的时候就有遇到过;近来有注意到还被发表在JOC上(DOI:10.1021/acs.joc.9b02141)
 

硝基还原,C-N烷基化反应

 
这种情况下,可能选择醚类溶剂和酯类溶剂更合适,但催化剂的活性大概率会降低。
 

4、反应温度

化学反应的本质之一肯定是分子间的撞击,只有撞击了才会有反应的可能性。这和处对象相似,只有动过手动过脚了,才会增加领证的可能性(读最近比较火的订婚强奸案新闻有感图片)。

而加热无疑使得分子运动加快,撞击频率提高,自然会加快反应速率。

所以对于反应慢的体系,不妨加热看看,加热有效果的,不妨回流反应看看!

当然这个反应速率也有可能会是杂质产生的速率!

 

5、原料的干净程度

 

原料的干净程度包括两个点,一个是原料是不是纯的,有没有含别的杂质,这个很重要。我个人就遇到过多次,就是因为一些小的杂质,导致体系一直不反应,但是在简单冲个柱子之后,反应便没有任何问题了。
另一个则是原料上有没有毒害催化剂的官能团,做过金属配位化学的都知道钯的氧化加成,所以如果底物上有这类的官能团,特别是含S的,那么很有可能会把钯给反应掉,掉下来生成PdxSy类的化合物,催化加氢变得没有任何意义!

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